dr hab. Ewa Kłodzińska
Prof. WSIiZ, biegły sądowy z zakresu badań chemicznych i kryminalistycznych przy SO w Warszawie.
Instytut Medycyny Innowacyjnej Sp. z o.o,
Klinika Długowieczności – Kierownik Pracowni Zaburzeń Odżywiania Komórkowego i Aktywności Komórek Macierzystych, ul. Zabłocie 25 lok. 4, Kraków https://longevityai.eu/. Wyższa Szkoła Inżynierii i Zdrowia, Warszawa.
Ambasador Fundacji World Healthy and Living Foundation https://whlf.eu/?lang=pl
Znalezienie metod pozwalających żyć wiecznie jest utopią każdego naukowca związanego z biologią, biochemią i medycyną. Branża anti-aging aktywnie się rozwija, więc pojawiają się nowe perspektywiczne projekty i przede wszystkim obiekty badań takie, jak telomery.
Telomery wiąże się z powstawaniem chorób u ludzi, ponieważ wykryto mutacje genu DKC1 w pewnej rzadko występującej chorobie szpiku kostnego. Gen DKC1 koduje białko współtworzące kompleks telomerazy. Wykazano, że u wielu chorych na dziedziczną lub nabytą niedokrwistość aplastyczną telomery są krótkie. U tych chorych stwierdzono również mutacje wpływające na funkcjonowanie telomerazy. Mutacje telomerazy są też związane ze zwłóknieniem płuc i wątroby. Ponadto locus genu kodującego telomerazę jest jednocześnie związany z ryzykiem rozwoju nowotworów, a krótkie telomery mogą być czynnikiem ryzyka powstawania schorzeń sercowo-naczyniowych. Wydaje się zatem, że wiele schorzeń ma wspólne podłoże molekularne. Zrozumienie roli telomerazy w patogenezie chorób ma zasadniczy wpływ na diagnostykę, poradnictwo genetyczne i postępowanie z chorym.
Starzenie się organizmu
Starzenie się organizmu można zdefiniować jako postępujący spadek funkcji tkanek, który ostatecznie prowadzi do śmierci. Taki spadek funkcji może wynikać z utraty lub zmniejszonej funkcji komórek postmitotycznych lub z niemożności zastąpienia takich komórek przez funkcjonalny spadek zdolności komórek (macierzystych) do podtrzymywania replikacji i podziałów komórkowych.
W ostatnich latach temat związany ze starzeniem się organizmu uległ znacznej ekspansji wraz z odkryciem, że jest to proces kontrolowany, przynajmniej do pewnego stopnia, przez ewolucyjnie zachowane szlaki. Podstawowymi cechami przyczynowymi są niestabilność genomowa, uszkodzenie telomerów i zmiany epigenetyczne, które częściowo nakładają się lub przeplatają ze sobą. Na przykład uszkodzenie telomerów prowadzi również do niestabilności genomu. DNA umieszczone jest w jądrach komórek, gdzie jest powiązane ze strukturami zwanymi chromosomami. Każdy chromosom zawiera określoną informację genetyczną w postaci genów. Jeśli komórki dzielą się, chromosomy muszą się replikować, aby każda komórka zawierała pełny zestaw chromosomów w swoim jądrze. Na końcach każdego z chromosomów znajdują się odcinki DNA zwane telomerami, zatem telomery to struktury z powtarzającymi się sekwencjami nukleotydowymi i określonymi białkami wiążącymi na końcach chromosomów eukariotycznych. Telomeraza natomiast to enzym, który dodaje kolejne nukleotydy do końca telomeru, wydłużając go. Pozwala to komórkom dzielić się i rosnąć dłużej.
Większość typów komórek w naszym organizmie nie ma telomerazy, co oznacza, że większość telomerów z czasem ulega skróceniu. W tkankach dorosłych nie ma wystarczającej ilości telomerazy, aby nadążyć za podziałem komórek. Stopniowo, w ciągu naszego życia, telomery stają się coraz krótsze, a coraz więcej komórek starzeje się. W związku z tym osoby starsze nie mogą kontynuować wzrostu i regenerować swoich tkanek tak skutecznie, jak osoby młodsze.
Procesy starzenia a długość telomerów
W 1965 r. amerykański biolog Leonard Hayflick udowodnił tę teorię i wykazał związek między procesami starzenia się i śmierci komórek a długością telomerów. Siedem lat później amerykański genetyk James Watson dowiódł, że telomery ulegają skróceniu po każdym procesie replikacji DNA. Wykazał on dodatkowo, że prawidłowo funkcjonujące komórki człowieka mają ograniczoną liczbę podziałów komórkowych – przyjmuje się, że mogą się dzielić od 40 do 60 razy. Zbliżając się do wartości granicznej, komórki wykazują oznaki starzenia się i w konsekwencji ulegają apoptozie. Maksymalna liczba podziałów komórkowych, jaką może odbyć komórka, to tzw. limit Hayflicka. Wartość ta dotyczy jedynie komórek zróżnicowanych; komórki macierzyste oraz komórki nowotworowe nie mają tego ograniczenia.
Długość telomerów a długość życia
U większości ludzi długość telomerów we krwi wykazuje korelację ze zdrowiem i długością życia. W ludzkich jądrzastych krwinkach średnia długość telomerów wykazuje wraz z wiekiem bardzo znaczący spadek, co jest najbardziej widoczne dla komórek układu odpornościowego. Wykazano jednak również, że przy przewidywaniu długości życia liczy się odsetek krótkich telomerów, a nie średnia długość telomerów. Telomery zapobiegają pojawianiu się końców chromosomów liniowych w wyniku pękania podwójnej nici DNA i chronią końce chromosomów przed degradacją i fuzją.
Osoby z pierwotnymi zaburzeniami mitochondrialnymi (takimi, jak choroby spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym) i wtórnymi dysfunkcjami (takimi, jak choroby metaboliczne, choroby neurodegeneracyjne i inne) mają krótsze telomery w porównaniu do osób zdrowych. Również osoby z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi pokazują również korelację między dysfunkcją mitochondriów, stresem oksydacyjnym i skracaniem telomerów. Inne bardzo ważne czynniki związane są ze stylem życia i należą do nich: palenie, otyłość i brak ruchu – wszystkie zwiększają tempo skracania telomerów. Ponadto wykazano, że różne aspekty statusu społeczno-ekonomicznego, w szczególności poziom wykształcenia i wsparcie społeczne również wpływają na długość telomerów.
Skracanie telomerów ma związek z poniższymi chorobami. Jednak badania na zwierzętach wykazały również, że schorzenia te mogą być odwrócone poprzez zachowanie funkcji telomerazy:
➜ słabsza ochrona przed infekcjami,
➜ cukrzyca typu II,
➜ zmiany miażdżycowe,
➜ choroby neurodegeneracyjne,
➜ atrofia jądra, śledziony i jelit,
➜ uszkodzenia DNA.
Choroby telomerów
Telomery po raz pierwszy powiązano z powstawaniem chorób u ludzi, gdy wykryto mutacje genu DKC1 w pewnej rzadko występującej chorobie szpiku kostnego. Gen DKC1 koduje białko współtworzące kompleks telomerazy. Wykazano, że u wielu chorych na dziedziczną lub nabytą niedokrwistość aplastyczną telomery są krótkie. U tych chorych stwierdzono również mutacje wpływające na funkcjonowanie telomerazy. Mutacje telomerazy są też związane ze zwłóknieniem płuc i wątroby. Ponadto locus genu kodującego telomerazę jest jednocześnie związany z ryzykiem rozwoju nowotworów, a krótkie telomery mogą być czynnikiem ryzyka powstawania schorzeń sercowo-naczyniowych. Wydaje się zatem, że wiele schorzeń ma wspólne podłoże molekularne. Zrozumienie roli telomerazy w patogenezie chorób ma zasadniczy wpływ na diagnostykę, poradnictwo genetyczne i postępowanie z chorym.
Pomiary długości telomerów w komórkach układu krwiotwórczego poprzedziły odkrycie mutacji powodujących nadmierne rogowacenie skóry. Badania próbek klinicznych nabrały tempa, gdy odkryto znaczenie telomerów jako tzw. zegara mitotycznego, czyli markera zastępczego podziałów komórkowych. Na przykład telomery leukocytów są krótsze u biorców przeszczepów niż u dawców, przynajmniej przejściowo. Również wśród chorych na zwłóknienie płuc, którzy mają krótkie telomery, rozpoznaje się też niekiedy skrytopochodną marskość wątroby, co świadczy o wpływie skrócenia telomerów na włóknienie w przebiegu obu tych zaburzeń. Nasze badania potwierdzają występowanie chorób wątroby u wielu krewnych osób z niedokrwistością aplastyczną
i mutacją telomerazy. Choroby związane z telomerami można postrzegać zatem jako cały szereg zaburzeń, od determinowanego mutacjami genów wadliwego rogowacenia skóry do niewydolności i zwłóknienia różnych narządów pod wpływem działania genetycznych czynników ryzyka.
Długość telomerów a nowotwory
U ludzi badania są często ograniczone z konieczności do pomiarów długości telomerów w leukocytach. Brakuje bowiem ustaleń dotyczących znaczenia zmian długości telomerów w komórkach nowotworowych (w których dochodzi do wzrostu ekspresji telomerazy lub uaktywnienia alternatywnych szlaków naprawy telomerów, co może skutkować wzrostem potencjału proliferacyjnego i co za tym idzie, wstrzymaniem procesu starzenia). Ograniczenia wynikają także z trudności w prowadzeniu długotrwałych badań przekrojowych. Niemniej jednak związek długości telomerów z kilkunastoma rodzajami nowotworów wydaje się nie podlegać dyskusji. Obecność krótkich telomerów u chorych na raka jelita grubego sugeruje, że ich skrócenie jest związane z procesem nowotworzenia i niestabilnością genetyczną transformowanych komórek.
Skrócenie telomerów wykrywano także w prawidłowych pod względem budowy histologicznej preparatach błony śluzowej chorych z przewlekłymi zmianami zapalnymi jelita grubego (przy czym komórki nowotworowe cechuje duża ekspresja telomerazy).
Jak wydłużyć wiek biologiczny i odwrócić skracanie telomerów?
Jak donoszą badania przeprowadzone z udziałem otyłych kobiet stosujących dietę przekraczającą ich zapotrzebowanie energetyczne – restrykcja rozumiana jako obniżenie wartości kalorycznej pożywienia, przy jednoczesnym zapewnieniu wszystkich składników odżywczych niezbędnych do prawidłowego wzrostu i rozwoju organizmu, może wydłużać życie i zapobiegać występowaniu szeregu chorób. Pozytywny wpływ na długość telomerów ma również zmniejszenie liczby przyjmowanych kalorii pochodzących z węglowodanów.
➜ U pacjentów z niższym poziomem kwasów tłuszczowych omega-3, proces powodujący skracanie telomerów następował szybciej, w porównaniu do pacjentów o wyższym stężeniu kwasów DHA i EPA.
➜ Aktywna biologicznie forma witaminy D – 1,25(OH)2D3, charakteryzuje się właściwościami immunosupresyjnymi oraz zmniejsza ekspresję mediatorów stanu zapalnego. Działanie przeciwzapalne i antyproliferacyjne witaminy D może przeciwdziałać skracaniu telomerów.
➜ Związki polifenolowe charakteryzują się właściwościami przeciwutleniającymi, przeciwzapalnymi oraz przeciwnowotworowymi, ale mają też znaczenie w zapobieganiu skracania telomerów. Polifenole występują w wielu produktach i roślinach, w tym także w kawie i herbacie.
➜ Przedwczesne starzenie się to jeden z głównych skutków ubocznych zbyt małej ilości CoQ10 w organizmie, gdyż przetwarza on inne antyoksydanty, tj. witaminy C i E. Deficyt CoQ10 przyspiesza
również uszkodzenia DNA. Ponieważ CoQ10 ma korzystny wpływ na serce i mięśnie, jego niedobór prowadzi do zmęczenia, osłabienia mięśni, bólu oraz niewydolności serca.
➜ Witamina B12 jest zwana witaminą energii i pełni w organizmie istotne funkcje, jak np. produkcja energii i krwi, synteza DNA i mieliny. (Mielina chroni zakończenia nerwowe i umożliwia wzajemną komunikację).
➜ Stężenie kwasu foliowego we krwi ma związek z długością telomerów u kobiet i mężczyzn. Kwas ten odgrywa ważną rolę w zachowaniu integralności i metylacji DNA, co ma wpływ na długość telomerów.
Resweratrol – działanie prozdrowotne
Niesamowitą cząsteczką, która bezpośrednio przyczynia się do wydłużania telomerów jest resweratrol. Resweratrol zaliczamy do grupy związków o nazwie polifenole. Jak wielu z jej przedstawicieli także i resweratrol posiada właściwości przypisywane fitoskładnikom (substancje pochodzenia roślinnego, których celem jest ochrona rośliny przed patogenami, np. wirusami i grzybami).
Resweratrol ma działanie antyoksydacyjne – przeciwdziała niebezpiecznym dla zdrowia substancjom, jakimi są wolne rodniki. Działa przeciwwirusowo, przeciwgrzybicznie, przeciwbakteryjnie i przeciwzapalnie. Wykazano również jego zdolność do hamowania agregacji czerwonych krwinek, a tym samym powstawania zakrzepów. Hamując narastanie płytek cholesterolowych, działa także przeciwmiażdżycowo. Inny sposób, w jaki pozytywnie wpływa na układ krwionośny, to pobudzenie produkcji tlenku azotu prowadzące do zwiększenia światła naczyń i ochrony przed niedokrwieniem. Pozytywny wpływ udowodniono również w przypadku insulinowrażliwości oraz pobudzenia lipolizy, która odpowiada za zmniejszenie tkanki tłuszczowej. Co więcej, ten fitoskładnik ma właściwości przeciwnowotworowe oraz neuroprotekcyjne. Jak się okazuje, wpływa on również bardzo pozytywnie na pracę mitochondriów. W organellach tych nieustannie wytwarzane są wolne rodniki, dlatego choroby mitochondrialne są silnie powiązane z procesami starzenia się. Resweratrol może nasilać aktywność antyoksydacyjnych enzymów mitochondrialnych, powodując spadek ilości wolnych rodników.
➜ Resweratrol cechuje się dużą aktywnością biologiczną, wykazując szereg biologicznych właściwości. Liczne publikacje z ostatnich lat sugerują, że związek ten swym działaniem imituje skutki restrykcji kalorycznej, sprzyjając tym samym długowieczności. Zarówno resweratrol, jak i restrykcja kaloryczna poprawiają wrażliwość insulinową, obniżając stężenie insuliny oraz glukozy w organizmie. Zmniejszają także stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 oraz zwiększają stężenie HDL, a także aktywują gen długowieczności.
➜ Ponadto wykazano, że resweratrol aktywuje białko enzymatyczne SIRT1, określane mianem „eliksiru nieśmiertelności”, należące do rodziny sirtuin. Białka SIRT1, hamując proaptotyczne białko p53, wydłużają życie komórek. Funkcją tych białek jest też regulacja apetytu, co ma istotne znaczenie w zapobieganiu chorobom dietozależnym, takim jak otyłość i cukrzyca.
➜ Udowodniono, że resweratrol pomaga złagodzić niektóre efekty uboczne chemio- i radioterapii, m.in. depresję, zmęczenie, anoreksję, bóle neuropatyczne czy zaburzenia snu.
➜ Uważaj na żelazo!!! W przeciwieństwie do działania innych składników odżywczych, stosowanie suplementów żelaza wiąże się z krótszymi telomerami. Żelazo jest prooksydantem, który może wiązać się z resztami cysteinowymi białek i powodować powstawanie wolnych rodników hydroksylowych. Wykazano, że przyjmowanie suplementów żelaza zwiększa wydalanie wolnych rodników z kałem u zdrowych osób.
Enzym telomeraza i jego aktywność jest również wykorzystywany jako bio-marker chorób nowotworowych. Jak się okazuje, komórki nowotworowe charakteryzuje podwyższona aktywność telomerazy. Enzym ten, jak już wspomniałam, jest odpowiedzialny za odbudowę telomerów. Telomery, jako wyspecjalizowane nukleoproteiny występujące na końcach chromosomów, pełnią istotną rolę w utrzymaniu stabilności i integralności genomu. Najważniejszym skutkiem ich ciągłej odbudowy w komórkach nowotworowych przy udziale telomerazy jest nadawanie im nieśmiertelności. Badania prowadzone w ostatnich latach nad aktywnością telomerazy oraz długością telomerów wskazują, że ich regulacja odbywa się przy udziale czynników uwalnianych podczas procesu karcenogenezy, tj. hormonów i cytokin. Czynniki te z kolei modulują telomerazę i telomery także w pozostałych, prawidłowych komórkach. Powoduje to, że zmiany zachodzące w organizmie człowieka nawet w skali lokalnej (inicjacja nowotworu na poziomie pojedynczej komórki) mogą mieć swoje odzwierciedlenie na szczeblu molekularnym w całym organizmie (w tym w leukocytach) i odwrotnie. Najnowsze badania wskazują na pewne różnice w długości telomerów mierzonych w leukocytach pomiędzy chorymi na nowotwory typu adenocarcinoma a osobami z grupy kontrolnej. Biorąc pod uwagę rezultaty dotychczasowych badań, słusznym wydaje się więc przyjęcie tezy, że długość telomerów (lub aktywność telomerazy) w leukocytach może być postrzegana jako marker procesu nowotworzenia zachodzącego na bardzo wczesnym etapie karcenogenezy. Wydaje się zatem, że ocena długości telomerów w leukocytach, jako badanie o niskiej inwazyjności, mogłaby stać się metodą wczesnego wykrywania zmian nowotworowych zachodzących w organizmie człowieka.
Podsumowując, do podstawowych czynników wpływających na długość telomerów lub ich ochronę oraz na zwiększenie aktywności komórek macierzystych należą:
➜ zdrowy styl życia – przede wszystkim unikanie palenia papierosów, umiarkowane spożycie alkoholu, regularna aktywność fizyczna i zdrowa dieta,
➜ redukcja stresu – stres może przyspieszać skracanie telomerów, więc techniki relaksacyjne, medytacja i inne strategie redukcji stresu mogą być pomocne,
➜ dieta bogata w antyoksydanty – niektóre badania sugerują, że dieta bogata w antyoksydanty, takie jak witaminy C i E oraz przeciwutleniacze, może pomóc w ochronie telomerów przed uszkodzeniem. Istotne znaczenie mogą mieć też takie składniki, jak: cynk, magnez, kwasy omega-3, witamina A, witamina D,
➜ regularny sen – zdrowy sen jest ważny dla ogólnego zdrowia i może wpływać na długość telomerów,
➜ stres, używki, leki, przebyte choroby, otyłość, zanieczyszczenia, zaniedbywanie snu – tego typu elementy mają ogromny wpływ na skracanie telomerów,
➜ seanse w komorze normobarycznej, które zwiększają liczbę komórek macierzystych, zwiększają natlenienie tkanek oraz oczyszczają organizm z toksyn. Dodatkowo terapie w normobarii są często polecane osobom cierpiącymi na choroby nowotworowe ze względu na fakt, iż komórka nowotworowa rozwija się tylko w hipoksji, zatem przy dużym natlenieniu tkanek proces nowotworzenia będzie spowolniony.
Warto również pamiętać, że na ich długość wpływają też dziedziczność i wiele innych czynników genetycznych.
LITERATURA:
1. Shay J. W.: Role of telomeres and telomerase in aging and cancer. Cancer Discov 2016, 6:584-593
2. Shay J., Wright W. E., Werbin H.: Defining the molecular mechanisms of human cell immortalization. BiochimBiophys Acta 1991, 1072:1-7
3. Gonzales-Ebsen, A. C., Gregersen, N., and Olsen, R. K. (2017). Linking telomere loss and mitochondrial dysfunction in chronic disease. Biosci. 22:117– 127
4. Lindqvist, D., Epel, E. S., Mellon, S. H., Penninx, B. W., Revesz, D., Verhoeven, J. E., et al. (2015). Psychiatric disorders and leukocyte telomere length:
underlying mechanisms linking mental illness with cellular aging. Biobehav. Rev. 55, 333–364
5. Cawthon, R. M., Smith, K. R., O’Brien, E., Sivatchenko, A., and Kerber, R. A. (2003). Association between telomere length in blood and mortality in people
aged 60 years or older. Lancet 361, 393–395
6. de Lange, T. (2005). Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres. Genes Dev. 19, 2100–2110
7. Madeo, F., Carmona-Gutierrez, D., Hofer, S. J., and Kroemer, G. (2019). Caloric restriction mimetics against age-associated disease: targets, mechanisms,
and therapeutic potential. Cell Metab. 29, 592–610
Zaloguj przez Facebooka
Zaloguj przez Google