dr hab. Ewa Kłodzińska

1. Wprowadzenie

W ostatnich dekadach rośnie zainteresowanie naturalnymi związkami bioaktywnymi jako potencjalnymi czynnikami przeciwnowotworowymi. Szacuje się, że znaczna część leków przeciwnowotworowych ma pochodzenie naturalne lub półsyntetyczne. Jednym z takich związków jest rottleryna – polifenolowy metabolit wtórny izolowany z rośliny Mallotus philippinensis.

Rottleryna została początkowo zidentyfikowana jako inhibitor kinazy białkowej C delta (PKC-δ), jednak późniejsze badania wykazały, że jej działanie obejmuje wiele mechanizmów komórkowych, w tym regulację szlaków PI3K/Akt/mTOR, indukcję stresu retikulum endoplazmatycznego oraz modulację funkcji mitochondrialnych. Z tego powodu związek ten jest obecnie analizowany jako potencjalny środek wspomagający terapię przeciwnowotworową. 

2. Charakterystyka chemiczna i właściwości biologiczne rottleryny

Rottleryna jest polifenolowym związkiem naturalnym o właściwościach przeciwutleniających i przeciwzapalnych. Wykazuje szerokie spektrum działania biologicznego obejmujące:

• aktywność przeciwnowotworową
• działanie przeciwzapalne
• działanie przeciwdrobnoustrojowe
• regulację procesów metabolicznych.

W badaniach biochemicznych wykazano, że rottleryna może wpływać na funkcjonowanie mitochondriów poprzez częściowe rozprzęganie fosforylacji oksydacyjnej, co prowadzi do zmniejszenia produkcji ATP oraz zwiększenia wrażliwości komórek nowotworowych na procesy apoptotyczne. 

3. Mechanizmy przeciwnowotworowego działania rottleryny

3.1 Indukcja apoptozy

Jednym z głównych mechanizmów działania rottleryny jest indukcja programowanej śmierci komórki (apoptozy). Badania wykazały, że związek ten może aktywować receptor śmierci DR5 poprzez szlak zależny od czynnika transkrypcyjnego CHOP. Mechanizm ten prowadzi do aktywacji kaskady sygnałowej indukującej apoptozę w komórkach nowotworowych. 

W innych badaniach wykazano, że rottleryna powoduje depolaryzację błony mitochondrialnej oraz aktywację szlaków apoptotycznych związanych z białkami Bax i Bcl-2. 

3.2 Hamowanie proliferacji komórek nowotworowych

Rottleryna wykazuje zdolność do hamowania proliferacji komórek nowotworowych poprzez zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1. W badaniach przeprowadzonych na komórkach raka żołądka wykazano, że rottleryna hamuje wzrost komórek oraz ogranicza ich zdolność do migracji i inwazji. 

Mechanizm ten jest częściowo związany z hamowaniem ekspresji białka Skp2 – onkoproteiny odpowiedzialnej za degradację inhibitorów cyklu komórkowego. Obniżenie poziomu Skp2 prowadzi do zahamowania proliferacji komórek nowotworowych. 

3.3 Indukcja autofagii

Autofagia jest procesem degradacji uszkodzonych organelli i białek, który może prowadzić do śmierci komórki w warunkach stresu metabolicznego. Rottleryna wykazuje zdolność do indukowania autofagii poprzez modulację szlaku PI3K/Akt/mTOR – jednego z kluczowych regulatorów metabolizmu komórkowego.

W badaniach na komórkach raka prostaty wykazano, że rottleryna aktywuje autofagię oraz jednocześnie inicjuje procesy apoptotyczne, co prowadzi do zahamowania wzrostu guza. 

3.4 Modulacja stresu retikulum endoplazmatycznego

Rottleryna może również indukować stres retikulum endoplazmatycznego (ER stress), co prowadzi do aktywacji sygnałów proapoptotycznych. W komórkach raka jelita grubego obserwowano zwiększoną ekspresję markerów stresu ER, takich jak GRP78 oraz CHOP, po ekspozycji na rottlerynę. 

4. Wpływ rottleryny na migrację i inwazję komórek nowotworowych

Jednym z kluczowych procesów w progresji nowotworów jest zdolność komórek do migracji i tworzenia przerzutów. Badania wykazały, że rottleryna może hamować procesy metastazy poprzez:

• hamowanie migracji komórek
• zmniejszenie zdolności inwazyjnych
• modulację ekspresji białek cytoszkieletu.

Mechanizmy te są związane m.in. z regulacją szlaków Hippo oraz TAZ – ważnych regulatorów wzrostu komórek nowotworowych. 

5. Potencjał terapeutyczny rottleryny

Zgromadzone dane sugerują, że rottleryna może działać przeciwnowotworowo poprzez jednoczesną modulację wielu procesów biologicznych, w tym:

• proliferacji komórkowej
• apoptozy
• autofagii
• metabolizmu mitochondrialnego
• migracji i inwazji komórek.

Tak wielokierunkowe działanie sprawia, że związek ten jest rozważany jako potencjalny element terapii skojarzonej z klasycznymi lekami przeciwnowotworowymi. Jednocześnie konieczne są dalsze badania kliniczne w celu określenia bezpieczeństwa oraz skuteczności terapeutycznej rottleryny. 

6. Wnioski

Rottleryna jest naturalnym związkiem o znaczącym potencjale przeciwnowotworowym. Dostępne badania wskazują, że działa ona poprzez liczne mechanizmy molekularne, obejmujące indukcję apoptozy, hamowanie proliferacji komórek, aktywację autofagii oraz modulację szlaków sygnałowych związanych z metabolizmem komórkowym.

Chociaż wyniki badań przedklinicznych są obiecujące, konieczne są dalsze badania in vivo oraz badania kliniczne, aby określić rzeczywiste możliwości zastosowania rottleryny w terapii nowotworów.

Literatura 

1. Lim J.H. et al.
   Rottlerin induces apoptosis via death receptor 5 upregulation.
   DOI: https://doi.org/10.1093/carcin/bgn265  
2. Maioli E. et al.
   Rottlerin and Cancer: Novel Evidence and Mechanisms.
   DOI: https://doi.org/10.1100/2012/350826  
3. Singh B.N. et al.
   Rottlerin induces autophagy leading to apoptotic cell death.
   DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.07.015  
4. Song J. et al.
   Rottlerin promotes autophagy and apoptosis in gastric cancer cells. 
   DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9293  
5. Yin X. et al.
   Rottlerin inhibits Skp2 expression and suppresses breast cancer growth.
   DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.11614
6. Lim J.H. et al.
   Rottlerin induces ER stress-mediated apoptosis in colon cancer cells. 
   DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.09.072  
7. Benrahou K. et al.
   Pharmacokinetic, synthesis and biological properties of rottlerin.
   DOI: https://doi.org/10.1016/j.lddd.2025.