Fosfolipidy i cholina w metabolicznej stłuszczeniowej chorobie wątroby – znaczenie dla błon komórkowych, transportu lipidów i regeneracji hepatocytów

dr hab. Ewa Kłodzińska

Metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby, określana obecnie skrótem MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease), a wcześniej jako niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby – NAFLD, jest jednym z najczęstszych zaburzeń metabolicznych współczesnego społeczeństwa. Rozwija się wtedy, gdy w hepatocytach, czyli komórkach wątrobowych, zaczyna gromadzić się nadmierna ilość lipidów, przede wszystkim triglicerydów. Problem nie ogranicza się jednak do samego „otłuszczenia” narządu. U części osób proste stłuszczenie może przechodzić w zapalenie, określane jako MASH, następnie we włóknienie, marskość, a w niektórych przypadkach nawet w raka wątrobowokomórkowego.
MASLD pozostaje ściśle związana z insulinoopornością, otyłością trzewną, zaburzeniami gospodarki glukozowej, podwyższonym stężeniem triglicerydów, nieprawidłowym składem diety, przewlekłym stanem zapalnym oraz dysfunkcją mitochondriów. W patogenezie choroby coraz większą uwagę zwraca się jednak również na kondycję błon komórkowych oraz dostępność choliny i fosfolipidów, zwłaszcza fosfatydylocholiny.
Nie jest to zależność przypadkowa. Wątroba stanowi centralne miejsce metabolizmu choliny, syntezy fosfatydylocholiny, tworzenia lipoprotein VLDL, przemian kwasów tłuszczowych oraz produkcji i wydzielania żółci. Zaburzenie któregokolwiek z tych procesów może prowadzić do zatrzymywania tłuszczu wewnątrz hepatocytów. Fosfolipidy i cholina nie są zatem wyłącznie elementami „regenerującymi wątrobę”. Stanowią biologiczny fundament prawidłowej budowy błon, transportu lipidów, funkcjonowania mitochondriów oraz kontroli procesów zapalnych i oksydacyjnych.

MASLD – dlaczego tłuszcz pozostaje w wątrobie?

Do stłuszczenia dochodzi wówczas, gdy napływ i produkcja kwasów tłuszczowych w wątrobie przewyższają możliwości ich spalania lub usuwania. Kwasy tłuszczowe docierają do wątroby przede wszystkim z tkanki tłuszczowej, ale mogą również powstawać bezpośrednio w hepatocytach w procesie lipogenezy de novo. Proces ten jest szczególnie nasilony przy nadmiernym spożyciu cukrów prostych, dodatnim bilansie energetycznym, hiperinsulinemii i insulinooporności.
Wątroba ma kilka możliwości zagospodarowania napływających lipidów. Może je utlenić w mitochondriach, wykorzystać do produkcji energii, przekształcić w triglicerydy i czasowo przechować w kroplach lipidowych albo zapakować do lipoprotein VLDL i wyprowadzić do krwiobiegu.
Do prawidłowego utworzenia i wydzielenia cząsteczki VLDL niezbędna jest odpowiednia ilość fosfatydylocholiny. Jeżeli jej synteza zostaje ograniczona, proces transportowania triglicerydów z wątroby staje się mniej wydajny. Lipidy pozostają w hepatocytach i stopniowo zwiększają stopień stłuszczenia. Jest to jeden z najważniejszych mechanizmów łączących niedostateczną dostępność choliny z MASLD [1–3].

Cholina – składnik odżywczy o znaczeniu metabolicznym

Cholina jest niezbędnym składnikiem odżywczym, którego organizm potrzebuje między innymi do:

• syntezy fosfatydylocholiny i sfingomieliny;
• budowy oraz regeneracji błon komórkowych;
• tworzenia lipoprotein VLDL;
• metabolizmu i transportu tłuszczów;
• produkcji neuroprzekaźnika acetylocholiny;
• przekazywania grup metylowych;
• regulacji metabolizmu homocysteiny;
• prawidłowego funkcjonowania mitochondriów i siateczki śródplazmatycznej.

Część choliny może być wytwarzana endogennie, jednak u wielu osób produkcja wewnętrzna nie pokrywa całkowitego zapotrzebowania. Cholina musi być zatem dostarczana również z dietą. Jej źródłami są przede wszystkim żółtka jaj, wątroba, mięso, ryby, produkty mleczne, soja, niektóre rośliny strączkowe oraz produkty zawierające lecytynę.
Zapotrzebowanie na cholinę nie jest jednak identyczne u każdego człowieka. Zależy od płci, wieku, aktywności hormonalnej, sposobu żywienia, stanu metabolicznego, mikrobioty jelitowej, spożycia folianów, witaminy B12 i metioniny, a także od wariantów genów uczestniczących w metabolizmie choliny i grup metylowych [4,5].

Od choliny do fosfatydylocholiny

Fosfatydylocholina może powstawać w wątrobie dwiema głównymi drogami.
Pierwszą jest szlak CDP-choliny, nazywany również szlakiem Kennedy’ego. Wykorzystuje on cholinę dostarczaną z pożywieniem lub uwalnianą podczas przemian fosfolipidów. Cholina zostaje kolejno fosforylowana, aktywowana i przyłączona do diacyloglicerolu, tworząc fosfatydylocholinę.
Drugą możliwością jest przekształcanie fosfatydyloetanoloaminy w fosfatydylocholinę za pośrednictwem enzymu PEMT – metylotransferazy fosfatydyloetanoloaminowej. Reakcja ta zachodzi głównie w wątrobie i wymaga trzech grup metylowych pochodzących z S-adenozylometioniny. Oznacza to, że metabolizm choliny pozostaje bezpośrednio połączony z przemianami metioniny, folianów, witaminy B12, betainy i homocysteiny.
Szlak PEMT jest szczególnie istotny dla syntezy fosfatydylocholiny wykorzystywanej do tworzenia i wydzielania VLDL. Jego obniżona aktywność może zatem ograniczać możliwość usuwania triglicerydów z wątroby, nawet jeżeli całkowita zawartość tłuszczu w diecie nie jest wyjątkowo wysoka [2,6].
Badania tkanki wątrobowej wykazały, że ekspresja PEMT może zmniejszać się wraz ze wzrostem zaawansowania NAFLD. Nie przesądza to jeszcze, czy obniżona ekspresja jest pierwotną przyczyną, czy częściowo konsekwencją choroby, ale potwierdza ścisłe powiązanie metabolizmu fosfatydylocholiny ze stopniem uszkodzenia wątroby [7].

Mechanizm cholina → fosfatydylocholina → VLDL → eksport triglicerydów oraz rozwój MASLD przy niedoborze.

Fosfatydylocholina jako warunek eksportu triglicerydów

Wątroba usuwa część zgromadzonych triglicerydów poprzez wbudowanie ich do lipoprotein o bardzo małej gęstości – VLDL. Powstająca cząsteczka VLDL musi zostać otoczona warstwą powierzchniową zawierającą fosfolipidy, cholesterol i apolipoproteiny. Fosfatydylocholina jest podstawowym fosfolipidem tej otoczki.
Przy niedoborze choliny spada synteza fosfatydylocholiny, a formowanie i wydzielanie VLDL może zostać ograniczone. Triglicerydy, które powinny zostać wyprowadzone z wątroby, zaczynają gromadzić się w hepatocytach. Właśnie dlatego w badaniach eksperymentalnych dieta uboga w cholinę jest wykorzystywana do wywoływania stłuszczenia wątroby.
Podobną zależność zaobserwowano u ludzi. Kontrolowane badania żywieniowe wykazały, że część osób stosujących dietę o bardzo niskiej zawartości choliny rozwijała stłuszczenie wątroby, wzrost aktywności enzymów wątrobowych lub uszkodzenie mięśni. Po ponownym wprowadzeniu choliny obserwowane zaburzenia ustępowały [4,8].
Nie oznacza to, że każdy przypadek MASLD jest następstwem niedoboru choliny. Choroba ma charakter wieloczynnikowy. Niedostateczna dostępność choliny może jednak stanowić dodatkowy mechanizm nasilający zatrzymywanie lipidów, szczególnie przy współistniejącej insulinooporności, nadmiernej lipogenezie, otyłości trzewnej lub zaburzonej aktywności PEMT.

Fosfolipidy jako podstawowy materiał błon hepatocytów

Błona komórkowa nie jest bierną osłoną oddzielającą komórkę od otoczenia. Jest strukturą dynamiczną, w której znajdują się receptory insulinowe, transportery glukozy i kwasów tłuszczowych, kanały jonowe, enzymy oraz białka odpowiedzialne za przekazywanie sygnałów.
Fosfatydylocholina jest głównym fosfolipidem zewnętrznej warstwy wielu błon komórkowych. Wspólnie z fosfatydyloetanoloaminą, cholesterolem i innymi lipidami odpowiada za płynność, elastyczność, przepuszczalność oraz organizację błony.
Znaczenie ma nie tylko całkowita ilość fosfolipidów, lecz także proporcja fosfatydylocholiny do fosfatydyloetanoloaminy. Zbyt mała wartość tego stosunku zaburza integralność błon hepatocytów, zwiększa ich przepuszczalność i podatność na uszkodzenie oraz może sprzyjać rozwojowi zapalenia i niewydolności wątroby [2].
Zaburzenia składu błony mogą wpływać również na działanie receptorów i przekazywanie sygnału insulinowego. W konsekwencji powstaje mechanizm błędnego koła: insulinooporność zwiększa napływ i produkcję kwasów tłuszczowych, a nieprawidłowy skład lipidowy błon może dodatkowo utrudniać prawidłową odpowiedź komórkową na insulinę.

Mitochondria, stres oksydacyjny i peroksydacja lipidów

Mitochondria hepatocytów odpowiadają za utlenianie kwasów tłuszczowych i produkcję ATP. Ich błony także zbudowane są z fosfolipidów. Jeżeli struktura i skład tych błon zostają zaburzone, może dochodzić do pogorszenia pracy łańcucha oddechowego, zmniejszenia wydajności energetycznej oraz zwiększonego powstawania reaktywnych form tlenu.
W początkowej fazie stłuszczenia wątroba próbuje zwiększać utlenianie kwasów tłuszczowych. Jeżeli jednak przeciążenie lipidami utrzymuje się zbyt długo, mitochondria przestają radzić sobie z nadmiarem substratów. Wzrasta stres oksydacyjny, a reaktywne formy tlenu zaczynają uszkadzać lipidy błonowe.
Dochodzi wówczas do peroksydacji lipidów. Produkty tego procesu mogą modyfikować białka i DNA, aktywować odpowiedź zapalną oraz stymulować komórki gwiaździste wątroby do produkcji składników macierzy zewnątrzkomórkowej. W ten sposób proste stłuszczenie może przechodzić w zapalenie i włóknienie.
Prawidłowa dostępność fosfolipidów jest zatem istotna nie tylko dla zewnętrznej błony hepatocytu, lecz również dla funkcjonowania mitochondriów, siateczki śródplazmatycznej i struktur uczestniczących w syntezie oraz transporcie lipidów.

Wpływ choliny i fosfolipidów na błonę hepatocytu, mitochondria, produkcję ATP i remetylację homocysteiny do metioniny.

 Cholina, grupy metylowe i homocysteina

Część choliny jest utleniana do betainy. Betaina uczestniczy w przemianie homocysteiny w metioninę, działając jako donor grupy metylowej w reakcji katalizowanej przez metylotransferazę betaina–homocysteina.
Niedostateczna podaż choliny może więc oddziaływać nie tylko na syntezę fosfatydylocholiny, ale również na metabolizm jednowęglowy, stężenie homocysteiny, wytwarzanie S-adenozylometioniny oraz reakcje metylacji DNA i białek.
W tym miejscu pojawia się bardzo ważna zależność funkcjonalna. Metionina, foliany, witamina B12 i cholina częściowo współpracują w dostarczaniu grup metylowych. Niedostateczna podaż jednego z tych składników może zwiększać wykorzystanie pozostałych. Dlatego metabolizmu choliny nie powinno się oceniać w oderwaniu od całego cyklu metylacyjnego.

Znaczenie estrogenów i okresu okołomenopauzalnego

Aktywność enzymu PEMT jest regulowana przez estrogeny. U kobiet przed menopauzą estrogeny mogą zwiększać wewnętrzną syntezę fosfatydylocholiny. Zapewnia to pewien stopień ochrony przed niedostateczną podażą choliny, jednak skuteczność tego mechanizmu zależy również od wariantów genetycznych.
Po menopauzie, wraz ze spadkiem stężenia estrogenów, zdolność do endogennej produkcji fosfatydylocholiny może się zmniejszać. W badaniach kontrolowanych mężczyźni oraz kobiety po menopauzie częściej wykazywali objawy niedoboru podczas stosowania diety ubogiej w cholinę niż kobiety przed menopauzą. Jednocześnie niektóre warianty genu PEMT zwiększały zapotrzebowanie na cholinę także u kobiet przed menopauzą [4,5,9].
Ma to szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ w okresie okołomenopauzalnym często wzrasta również ryzyko insulinooporności, gromadzenia tłuszczu trzewnego, zaburzeń lipidowych i MASLD. Spadek ochronnego działania estrogenów oraz mniejsza efektywność syntezy fosfatydylocholiny mogą więc nakładać się na niekorzystne zmiany metaboliczne.

Czy fosfolipidy i cholina mogą być elementem wspomagającym terapię MASLD?

Biologiczne uzasadnienie dla zapewnienia właściwej podaży choliny oraz fosfolipidów jest silne. Niedobór choliny może prowadzić do stłuszczenia wątroby, a fosfatydylocholina jest konieczna do prawidłowego transportu triglicerydów, zachowania struktury błon i wydzielania żółci.
Nie oznacza to jednak, że suplementacja choliną albo fosfolipidami samodzielnie usuwa przyczynę MASLD. Najważniejszymi elementami postępowania pozostają:

• redukcja nadmiernej masy ciała;
• ograniczenie spożycia cukrów prostych, zwłaszcza fruktozy;
• zwiększenie aktywności fizycznej;
• poprawa insulinowrażliwości;
• kontrola glikemii, triglicerydów i ciśnienia tętniczego;
• leczenie otyłości, cukrzycy oraz pozostałych zaburzeń metabolicznych;
• ograniczenie alkoholu i eliminacja innych czynników uszkadzających wątrobę.

⚠️ Aktualne wytyczne europejskie nie traktują samej choliny ani fosfolipidów jako podstawowego leczenia MASLD. Mogą być one rozpatrywane jako element wspierający metabolizm lipidów i kondycję błon komórkowych, ale nie powinny zastępować postępowania metabolicznego ani odpowiedniej oceny stopnia stłuszczenia i włóknienia [10].
Badania dotyczące preparatów fosfolipidów wskazują na możliwość poprawy niektórych parametrów biochemicznych i stopnia stłuszczenia, jednak część wcześniejszych prac miała ograniczenia metodologiczne: niewielkie grupy, otwarty charakter badania, brak placebo albo jednoczesne stosowanie innych interwencji [11,12]. Wyniki najnowszego randomizowanego badania fazy IV opublikowanego w 2026 roku poszerzają dane kliniczne dotyczące niezbędnych fosfolipidów, ale nadal nie uzasadniają traktowania ich jako zamiennika redukcji masy ciała i kontroli zaburzeń metabolicznych [13].
Również nadmierna, niekontrolowana suplementacja choliną nie jest rozwiązaniem uniwersalnym. Część choliny i fosfatydylocholiny może być metabolizowana przez bakterie jelitowe do trimetyloaminy, z której w wątrobie powstaje TMAO. Znaczenie TMAO dla ryzyka sercowo-naczyniowego zależy od wielu czynników, w tym funkcji nerek, składu mikrobioty i źródła choliny, dlatego nie można sprowadzać tej zależności do prostego stwierdzenia, że cholina jest szkodliwa. Pokazuje to jednak, że jej podaż powinna być dostosowana do potrzeb, a nie bezkrytycznie zwiększana.

Praktyczne znaczenie oceny funkcjonalnej

Przy stłuszczeniu wątroby warto ocenić nie tylko aminotransferazy. Prawidłowa aktywność ALT i AST nie wyklucza MASLD ani włóknienia. Ocena powinna obejmować m.in.:

• ALT, AST, GGTP i fosfatazę alkaliczną;
• bilirubinę, albuminę i morfologię z liczbą płytek;
• glukozę, insulinę oraz hemoglobinę glikowaną;
• pełny lipidogram;
• masę ciała i obwód talii;
• ultrasonografię lub dokładniejszą ocenę ilości tłuszczu w wątrobie;
• wskaźnik FIB-4, a przy wskazaniach elastografię wątroby;
• sposób żywienia i rzeczywistą podaż choliny;
• spożycie alkoholu i stosowane leki;
• współistniejącą insulinooporność, cukrzycę, niedoczynność tarczycy i zaburzenia hormonalne.

Ocena kondycji metabolicznej, stresu oksydacyjnego, gospodarki mineralnej oraz dostępności składników potrzebnych do budowy błon może stanowić wartościowe uzupełnienie postępowania. Nie zastępuje jednak badań laboratoryjnych, obrazowych ani oceny lekarskiej.

Podsumowanie

Cholina i fosfolipidy, a szczególnie fosfatydylocholina, zajmują centralne miejsce w biologii wątroby. Cholina dostarcza materiału do syntezy fosfatydylocholiny, natomiast fosfatydylocholina umożliwia budowę i regenerację błon hepatocytów, prawidłowe funkcjonowanie mitochondriów, wydzielanie żółci oraz tworzenie lipoprotein VLDL odpowiedzialnych za transport triglicerydów z wątroby.
Jeżeli choliny lub fosfatydylocholiny jest za mało, zdolność wątroby do wyprowadzania tłuszczu może zostać ograniczona. Triglicerydy pozostają w hepatocytach, a zaburzenia błonowe, stres siateczki śródplazmatycznej, dysfunkcja mitochondriów i peroksydacja lipidów mogą zwiększać ryzyko przejścia prostego stłuszczenia w zapalenie i włóknienie.
Z tego względu zapewnienie odpowiedniej podaży choliny i fosfolipidów ma istotne uzasadnienie biologiczne. Ich zastosowanie powinno jednak pozostawać częścią szerszego postępowania ukierunkowanego na insulinooporność, otyłość trzewną, dietę, aktywność fizyczną, stan hormonalny i ogólne obciążenie metaboliczne organizmu.
W MASLD nie wystarczy jedynie „usunąć tłuszcz z wątroby”. Trzeba przywrócić hepatocytom warunki do prawidłowego działania: odbudować strukturę błon, usprawnić metabolizm energetyczny, ograniczyć stres oksydacyjny oraz umożliwić bezpieczny transport i wykorzystanie lipidów. Właśnie w tym obszarze cholina i fosfolipidy odgrywają jedną z najważniejszych ról biologicznych.

Praktyczne zastosowanie ovofosfolipidów – OVOBIOVITA® Initium

Przykładem produktu dostarczającego fosfolipidów pochodzenia zwierzęcego oraz choliny jest OVOBIOVITA® Initium, którego receptura powstała na podstawie prac badawczych zespołu prof. dr. hab. Tadeusza Trziszki. Preparat zawiera wzbogacone ovofosfolipidy izolowane z żółtka jaja z wykorzystaniem opatentowanej technologii. Są one źródłem fosfolipidów zawierających cholinę oraz długołańcuchowe kwasy tłuszczowe omega-3, w tym EPA i DHA. Dostarczają w ten sposób składników uczestniczących w tworzeniu fosfatydylocholiny, odbudowie błon komórkowych i utrzymaniu ich właściwej płynności.

W swojej praktyce, podczas monitorowania osób stosujących Initium jako element szerszego postępowania dietetycznego i metabolicznego, obserwowałam zmniejszenie funkcjonalnych cech obciążenia wątroby oraz poprawę wyników badań laboratoryjnych. U części osób widoczne były korzystne zmiany profilu lipidowego, szczególnie obniżenie stężenia triglicerydów, a także zmniejszenie stężenia homocysteiny. Są to moje obserwacje praktyczne, a nie wyniki kontrolowanego badania klinicznego, dlatego nie można przypisywać wszystkich uzyskanych zmian wyłącznie jednemu produktowi. Pozostają one jednak zgodne z biologiczną rolą choliny i fosfolipidów w transporcie triglicerydów, tworzeniu lipoprotein VLDL, regeneracji błon hepatocytów oraz metabolizmie grup metylowych.

Szczególnie interesująca jest równoległa poprawa stężenia triglicerydów i homocysteiny. Fosfatydylocholina uczestniczy w formowaniu lipoprotein VLDL, za pomocą których wątroba eksportuje triglicerydy, natomiast cholina może być przekształcana do betainy wspierającej remetylację homocysteiny do metioniny. Initium może więc dostarczać składników uczestniczących w dwóch powiązanych obszarach: gospodarce lipidowej oraz metabolizmie jednowęglowym.

Produkt należy traktować jako element uzupełniający kompleksowe postępowanie, a nie jako lek ani zamiennik diagnostyki i terapii MASLD. Jego stosowanie powinno pozostawać połączone z odpowiednią dietą, aktywnością fizyczną, poprawą insulinowrażliwości, redukcją nadmiernej masy ciała oraz kontrolą parametrów laboratoryjnych.

Więcej informacji o produkcie:
OVOBIOVITA® Initium – prof. Tadeusz Trziszka⁠Attachment.png

Bibliografia

1. Sherriff JL, O’Sullivan TA, Properzi C, Oddo JL, Adams LA. Choline, Its Potential Role in Nonalcoholic Fatty Liver Disease, and the Case for Human and Bacterial Genes. Advances in Nutrition. 2016;7(1):5–13.
   https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4717871/
2. van der Veen JN, Kennelly JP, Wan S, Vance JE, Vance DE, Jacobs RL. The Critical Role of Phosphatidylcholine and Phosphatidylethanolamine Metabolism in Health and Disease. Biochimica et Biophysica Acta – Biomembranes. 2017;1859(9 Pt B):1558–1572.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28411170/
3. Corbin KD, Zeisel SH. Choline Metabolism Provides Novel Insights into Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Its Progression.     Current Opinion in Gastroenterology. 2012;28(2):159–165.
   https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3601486/
4. Zeisel SH, da Costa KA. Choline: An Essential Nutrient for Public Health. Nutrition Reviews. 2009;67(11):615–623.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19906248/
5. Fischer LM, da Costa KA, Kwock L, et al. Dietary Choline Requirements of Women: Effects of Estrogen and Genetic Variation.
   American Journal of Clinical Nutrition. 2010;92(5):1113–1119.
   https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2954445/
6. Vance DE. Physiological Roles of Phosphatidylethanolamine N-Methyltransferase. Biochimica et Biophysica Acta. 2013;1831(3):626–632.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22877991/
7. Piras IS, Raju A, Don J, Schork NJ, Gerhard GS, DiStefano JK. Hepatic PEMT Expression Decreases with Increasing NAFLD Severity. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(16):9296.
   https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9409182/
8. Zeisel SH, Mar MH, Howe JC, Holden JM. Concentrations of Choline-Containing Compounds and Betaine in Common Foods. Journal of Nutrition. 2003;133(5):1302–1307.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12730414/
9. Resseguie M, Song J, Niculescu MD, da Costa KA, Randall TA, Zeisel SH. Phosphatidylethanolamine N-Methyltransferase Gene Expression Is Induced by Estrogen in Human and Mouse Primary Hepatocytes. FASEB Journal. 2007;21(10):2622–2632.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17456783/
10. European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes, European Association for the Study of Obesity. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines on the Management of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease. Journal of Hepatology. 2024;81(3):492–542. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/
11. Dajani AIM, Abu Hammour AM, Zakaria MA, Al Jaberi MR, Nounou MA, Semrin AIM. Essential Phospholipids as a Supportive Adjunct in the Management of Patients with NAFLD. Arab Journal of Gastroenterology. 2015;16(3–4):99–104.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26589371/
12. Manuc T, Preda CM, Istratescu D, et al. Silymarin Versus Essential Phospholipids in Metabolic Associated Steatotic Liver Disease – A Prospective Comparative Randomized Trial. Maedica. 2024;19(1):9–16.
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11079726/
13. Stefan N, Hartleb M, Fan J, Demir M, Schattenberg JM, Gietka J, Bułdak Ł, Popovic B, et al. Effect of Essential Phospholipids in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: A Randomised Phase 4 Clinical Trial. Liver International. 2026;46(5):e70601.
    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41889076/